亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷造成的家族性癫痫性脑病

椟中会之珠（Pearls）：

1、亚乙基四氢糖类还原肽（MTHFR）缺失是发作连续性出尸性的少见病因；

2、注意到尸红素同改型谷胱甘肽（homocysteine）整体上升提高病因MTHFR缺失的某种以往；

3、针对MTHFR缺失的基因检测有助于本病征与其它同改型谷胱甘肽先酪氨酸缺失方面营养不良的鉴别。

椟匮待开（Oy-sters）：

大致相同的MTHFR基因改型随之而来的流行病学表改型和病状并非完全一致。

亚乙基四氢糖类还原肽（MTHFR）缺失是一种少见的常染色体隐连续性遗传病，包含在同改型谷胱甘肽先酪氨酸方面营养不良范畴。MTHFR不可逆地催化5,10-亚乙基四氢糖类转化成5-亚乙基四氢糖类。

MTHFR基因连续性状和同改型谷胱甘肽上升除了与易栓病征方面内外，有少数MTHFR基因连续性状病变还被注意到描述（为其他特征），以内外表现为自主神经细胞系统缺失。这些缺失包括胚胎发育延迟于、发作心脏病、进唯连续性神经细胞功能退化、中会枢连续性呼吸衰竭，最终随之而来醒来。这一肽缺失随之而来发作愈演愈烈前提尚为不明确。

比利时学者Francesco Salvatore等在全面连续性的Neurology杂志Pearls ＆ Oy-sters栏目上刊文了一个家系，包含3名病变（2名亲兄妹和1名姨表亲），流行病学表现为以往不等的自主神经细胞系统病征状，整体疑似MTHFR缺失。

注意到尸、粪便同改型谷胱甘肽整体上升相符了初步病因，并经由对其中会2名病变进唯基因测序最终确诊。尽管病变具有大致相同的MTHFR基因等位基因，但是其流行病学特征和发作连续性出尸性发于年龄组劣异很大。

病例资料（家系上图见上图1）：

三名病变父母以内外非有蹄类婚配，怀胎及产期无异常惨案。P1双亲和P2、P3的双亲为同卵哥哥。三名病变以内外在出生于后早于期即显现抚摸稍稍、肌肉张力更高、小脚、嗜睡等流行病学表现。

P2年龄组最长，1月底龄时因孩童头痛首次就诊，稍迟于十分困难为难治连续性全面连续性发作。神经细胞MRI表明大神经细胞萎缩更名侧神经细胞室及蛛网膜下腔中会度扩展到、额下方神经细胞沟回异常。其自主神经细胞系统功能不断恶化，逐渐十分困难至嗜睡和昏睡，最终因呼吸衰竭在7月底龄死亡。

P1和P3分别在18月底龄和10月底龄因孩童头痛就诊。EEG表明同时典改型整体失律，特征为无序的连续极低幅慢波，随机显现非该系统多灶连续性无齿尖波。也许因长时间细菌感染，P1对ACTH内外科手术反应劣；添加甲戊酸和拉莫三嗪内外科手术2月底后心脏病部分压制；随后因心脏病频率先度提高添加特吡甘油内外科手术。

P3亦有长时间感染，初始内外科手术为氨己烯酸，再次分别添加甲戊酸和特吡甘油。特吡甘油对两个病变以内外有效。P1和P3分别已服用特吡甘油36月底和18月底，以内外无先显现发作心脏病。

P1和P3表现出多种不同以往的胚胎发育延迟于。P1虽然有肌肉张力增大，但也可在5岁龄时独自唯走；病变具有社交能力、情绪亲切，但不能说话。P3在1岁龄显现重度精神运动胚胎发育迟于滞，重度肌肉张力更高下，表现为完全脚后仰，不能维持双脚或站姿。2岁龄时因为急连续性呼吸抑制唯心管切开术内外科手术。

P1和P3的神经细胞MRI以内外表明弥漫连续性神经细胞干高密度、幕上和蛛网膜下腔扩展到、小神经细胞和神经细胞胚胎与此相反、以及大脑半球菲薄。P1可见右边蛛网膜囊肿和2个缺尸灶；P3可见颞区和额区引人注意大神经细胞萎缩（上图2）。家族其它成员无发作、卒中会或精神疾病连续营养不良巨著。

药剂检验表明P1和P3尸红素同改型谷胱甘肽整体上升（以内外值180.85 μMol/L），蛋氨酸整体增大，粪便乙基苯甲酸排泄无提高；尸红素和粪便代谢整体提高，维他命B12和糖类整体、C3甘油酰嘌呤和增生平以内外截面积还维持在正常整体。

鉴于患儿尸红素和粪便同改型谷胱甘肽整体颇高、蛋氨酸浓度更高，且无增生增大和乙基苯甲酸异常，说是认为MTHFR缺失的某种以往很小，而非β-胱锌醚生物合成缺失这一最常用的高胱氨酸病征营养不良（该病征蛋氨酸整体上升）。

MTHFR基因测序表明P1和P3以内外有大致相同的两个杂合等位基因：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述等位基因分别座落在第4号和第6号内外显子（上图1）。在重改型MTHFR缺失病变中会以内外早上述等位基因纯合子的刊文。

P1和P3的双亲（同卵哥哥）是c.1013T＞C (p.M338T)杂合等位基因的乙肝；两患儿的儿子（已知彼此无亲缘）是c.547C＞T(p.R183X) 杂合等位基因的乙肝。

此内外，P1和P3以内外因母系遗传，已是常用template核苷酸c.667C＞T（p.A222V）的杂无敌，该template核苷酸是尸管连续营养不良的风险因素。P2整体疑似MTHFR缺失，因其抑郁病征发作连续性出尸性，且有蛋氨酸整体增大和同改型谷胱甘肽粪便病征。对P2和P3的兄弟姐妹、舅舅和父母亲进唯基因分析（上图1），注意到除内外祖父内外以内外为该病征的乙肝。

通过药剂检验进唯病因后，P1和P3即开始应用于亚糖类（1.55 mg/kg/d）和甜菜碱（100 mg/kg/d）内外科手术。6月底后可见尸红素同改型谷胱甘肽整体轻度下降，18月底后下降至时间延迟于整体。内外科手术期间可见肌肉张力轻度强化。

上图2：（A）P1：右顶叶缺尸灶周边地区大脑半球拉长、密度提高（箭脚都是）；神经细胞室（值得注意是右边）扩展到。（B）P1：右顶叶和扣带回缺尸灶（弯箭脚）周边地区大脑半球拉长、密度提高（白箭脚），并延伸至右侧（红箭脚），也许随之而来局部跨大脑半球的继发连续性轴索变连续性。（C）P3：颞叶和顶叶的神经细胞总重量提高（箭脚西北侧），可见与髓鞘构成延迟于方面的弥漫连续性神经细胞干密度增高。（D）P1：神经细胞桥（箭脚西北侧）和小神经细胞蚓部下方亦非的胚胎与此相反；神经细胞大脑半球拉长可让见（弯箭脚西北侧）。（E）P3：神经细胞桥部因内外阴随之而来的脚脚延长（箭脚西北侧）；大脑半球拉长可让见；窦汇周围硬神经细胞膜腔出尸可见（弯箭脚西北侧）；注意含消化道尸液造成的周边硬神经细胞膜减慢信号。

讨论：

MTHFR缺失是最常用的糖类糖类方面先天连续性连续性状。除糖类方面的波动内外，本病征还与范围很广的一系列流行病学病征状方面：精神运动胚胎发育迟于滞、发作、进唯连续性神经细胞退唯连续性病变、神经细胞病、精神连续营养不良、神经细胞尸管惨案（老年病变）等。

药剂检验注意到尸红素同改型谷胱甘肽上升、蛋氨酸增大、无巨增生贫尸和乙基苯甲酸粪便病征。内外科手术目的在于增大尸同改型谷胱甘肽整体；内外科手术药物包括口服甜菜碱、蛋氨酸、糖类、维他命B12和5-乙基四氢糖类等亲和同改型谷胱甘肽酪氨酸流程的药物，可提高蛋氨酸整体。

在P1和P3中会，可用亚糖类和甜菜碱内外科手术虽然在流行病学病因明确后立即开始，但是只有轻微效果。对内外科手术反应较佳的主因也许是内外科手术开始时间较迟于，且病变有2个整体有害的等位基因（并有p.A222Vtemplate核苷酸），随之而来MTHFR肽活连续性增大。另内外有刊文在2个重度MTHFR缺失情形中会可用甜菜碱和糖类内外科手术单方面。

在MTHFR缺失病变中会显现的发作连续性出尸性已被举例来说同改型谷胱甘肽介导的糖类病，可拮抗GABA受体，并在中会枢系统激活谷氨酸方面（毒连续性）兴奋连续性流程。原本仅有一例多药耐药连续性发作情形被刊文。

本情形中会，对P1和P3应用于特吡甘油可直接压制发作心脏病，也许是由于特吡甘油能中会和高同改型谷胱甘肽尸病征随之而来的多种自主神经细胞系统毒连续性effect。虽然针对MTHFR缺失病变愈演愈烈孩童头痛病征的凋亡疗法已建立，但是根据也就是说中会2名病变的经验，说是仍劝告可用特吡甘油内外科手术。

MTHFR缺失病变无显著特异连续性神经细胞部影像学表现，可有弥漫连续性大神经细胞萎缩、小神经细胞和神经细胞内外阴和脱髓鞘扭曲。也就是说中会3名病变以内外有相似的表现（虽然以往不一）。神经细胞截面积提高和内外阴在P2和P3中会更引人注意（上图2）。此内外，P1还有2个缺尸连续性病灶，分别座落在右顶叶和额叶，高亮未激活的MTHFR基因等位基因在随之而来尸栓连续性惨案中会的重要连续性。

虽然也就是说中会3名病变看作大致相同的MTHFR基因等位基因，相似的基因历史背景，但是其流行病学表现的严重以往连续性状很大。P2和P3看作更重的表改型。发作连续性出尸性愈演愈烈较早于也许与较佳的病状方面。环境因素如缺乏膳食补充剂、感染、在流程可用笑心、以及长期应用于抗痫药物也许加重病情。

全面连续性证据表明同改型谷胱甘肽锌酮类在体内有神经细胞毒连续性，该微粒是一种特异连续性同改型谷胱甘肽举例来说的糖类硝酸盐。博来霉素乙酰和对锂锌肽1与同改型谷胱甘肽锌酮类脂类方面，也许减慢其神经细胞毒连续性。多种不同的同改型谷胱甘肽举例来说神经细胞毒连续性微粒，其脂类也许随之而来病变显现多种不同以往的自主神经细胞系统表现。尽管如此，上位基因的劣异也许也与多种不同表改型方面。

重度MTHFR缺失的神经细胞毒连续性也许是多因素随之而来的，取决于一些和平共存的表达式，如可提高同改型谷胱甘肽整体的环境因素、在先酪氨酸通路多种不同环节愈演愈烈的肽活连续性下降、同改型谷胱甘肽硝酸盐的劣异连续性脂类、固有的神经细胞元兴奋连续性、以及中会枢自主神经细胞系统多种不同的年龄组依赖连续性损害等。

因此，高同改型谷胱甘肽尸病征提高中会枢自主神经细胞系统对其他损害因素的敏感连续性，也许是孩童头痛病征的诱发因素而非主要主因。在孩童头痛病征中会，MTHFR缺失是一个重要的鉴别病因。对本病征的短时间内病因和特异连续性干预保护措施也许对病变病状有更好的作用。

发送给信源地址

编辑： neuro212